Home / Newsletter / Newsletter ΙΜΕΘΑ (Φεβρουάριος 2021)

Newsletter ΙΜΕΘΑ (Φεβρουάριος 2021)

Αγαπητοί συνάδελφοι,

Το ΙΜΕΘΑ συνεχίζοντας την on-line ενημέρωσή σας σε επίκαιρα θέματα σχετικά με τη θρόμβωση, σας στέλνει το Ενημερωτικό Δελτίο Φεβρουαρίου 2021, με σύντομη περιγραφή αποτελεσμάτων πρόσφατων δημοσιεύσεων που αφορούν κυρίως σε μελέτες αντιθρομβωτικών φαρμάκων.

Ο Πρόεδρος του ΙΜΕΘΑ
Α. Τσελέπης, MD, PhD                                             
Καθηγητής Βιοχημείας-Κλινικής Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων

Ο Γεν. Γραμματέας του ΙΜΕΘΑ & Υπεύθυνος Σύνταξης
Γ. Ντάιος, MD, PhD
Αν. Καθηγητής Παθολογίας, Παθολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας

Επιμέλεια κειμένων
Α. Καραγιαννάκη, MD
Υποψήφια Διδάκτωρ, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Θεσσαλίας


Διερεύνηση των μοριακών χαρακτηριστικών νέων συνθετικών ενώσεων – αναλόγων των αντικαρκινικών φαρμάκων ιματινίβη και νιλοτινίβη, οι οποίες εμφανίζουν ισχυρή αντιαιμοπεταλιακή δραστικότητα  (Molecular Requirements for the Expression of Antiplatelet Effects by Synthetic Structural Optimized Analogues of the Anticancer Drugs Imatinib and Nilotinib. Drug Design, Development and Therapy. 2019; 13: 4225-4238.  DOI https://doi.org/10.2147/DDDT.S211907)

Tα αιμοπετάλια διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία του καρκίνου, καθώς και στη θρόμβωση που σχετίζεται με τον καρκίνο (CAT: Cancer-Associated Thrombosis). Οι κινάσες της τυροσίνης, συμμετέχουν στην ενδοκυττάρια σηματοδότηση που οδηγεί στην καρκινογένεση καθώς και στην ενεργοποίηση διαφόρων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των αιμοπεταλίων. Οι αναστολείς των κινασών της τυροσίνης (Tyrosine Kinase Inhibitors; TKIs) αποτελούν μια σημαντική κατηγορία αντικαρκινικών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία πολλών τύπων καρκίνου.  Στη μελέτη αυτή έγινε σχεδιασμός, σύνθεση, χαρακτηρισμός και βιολογική αξιολόγηση σε αιμοπετάλια, επιλεκτικά τροποποιημένων νέων δομικών αναλόγων των αντικαρκινικών φαρμάκων – αναστολέων κινασών, ιματινίβης και νιλοτινίβης. Επίσης, διερευνήθηκαν τα μοριακά χαρακτηριστικά των νέων ενώσεων που απαιτούνται προκειμένου αυτές να εκφράζουν πέραν της αντικαρκινικής και ισχυρή αντιαιμοπεταλιακή δραστικότητα. Μελετήθηκαν ως προς την αναστολή της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων, 8 δομικά ανάλογα της ιματινίβης και νιλοτινίβης και ακολούθησαν μελέτες μοριακής μοντελοποίησης. Τρία ανάλογα εμφάνισαν ισχυρή ανασταλτική δράση στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων από το αραχιδονικό οξύ. Η αντιαιμοπεταλιακή δραστικότητα ήταν μικρότερη ως προς τους αγωνιστές των αιμοπεταλίων ADP και TRAP-6 (το πεπτίδιο που ενεργοποιεί τον υποδοχέα PAR-1), συνεπώς τα νέα αυτά ανάλογα εμφανίζουν ανασταλτικό προφίλ παρόμοιο με αυτό της ασπιρίνης. Η δραστικότητα αυτή αποδίδεται στον αυξημένο αριθμό και τη μεγάλη ισχύ των δεσμών υδρογόνου που αναπτύσσονται μεταξύ των ενώσεων αυτών και του ενεργού κέντρου της κινάσης c-Src. Τα συνθετικά αυτά ανάλογα μπορούν να αποτελέσουν τη βάση ανάπτυξης μιας νέας κατηγορίας TKIs που να εκφράζουν παράλληλα ισχυρή αντικαρκινική και αντιαιμοπεταλιακή (αντιθρομβωτική) δραστικότητα. Η μελέτη τιμήθηκε με βραβείο της Ακαδημίας Αθηνών για το έτος 2020.

Διαβάστε περισσότερα


Αιμορραγικά και θρομβωτικά αποτελέσματα που συσχετίζονται με τη μετεγχειρητική χρήση νεότερων από του στόματος αντιπηκτικών μετά από ανοιχτές επεμβάσεις παράκαμψης περιφερειακών αρτηριών  (Bleeding and thrombotic outcomes associated with postoperative use of direct oral anticoagulants after open peripheral artery bypass procedures DOI:https://doi.org/10.1016/j.jvs.2020.02.021 https://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(20)30293-7/fulltext )

Σε αυτήν τη μελέτη, συμμετείχαν ασθενείς από πολυκεντρικό μητρώο βελτίωσης της ποιότητας, που υποβλήθηκαν σε ανοιχτές επεμβάσεις παράκαμψης περιφερειακών αρτηριών από τον Ιανουάριο 2012 έως τον Δεκέμβριο 2017. Μεταξύ των 9682 ασθενών, 7685 ασθενείς δεν έλαβαν κάποια αντιπηκτική αγωγή, ενώ 1379 ασθενείς έλαβαν ανταγωνιστές βιταμίνης Κ (VKA) και 618 ασθενείς έλαβαν μετεγχειρητικώς νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά (DOACs). Οι ασθενείς που έλαβαν αντιπηκτική αγωγή, σε σύγκριση με όσους δεν έλαβαν, είχαν υψηλότερο δείκτη μάζας σώματος και είχαν περισσότερες πιθανότητες να έχουν προεγχειρητική αναιμία, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και κολπική μαρμαρυγή. Σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν VKA, οι ασθενείς που έλαβαν DOACs ήταν λιγότερο πιθανό να έχουν χρόνια νεφρική νόσο και περισσότερο πιθανό να έχουν κολπική μαρμαρυγή. Η συντομότερη (χρονικά) διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο ήταν μεταξύ των ασθενών που δεν έλαβαν καθόλου αντιπηκτική αγωγή, ακολουθούμενη από αυτήν όσων έλαβαν DOACs  και τέλος από αυτήν όσων έλαβαν VKAs. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στην επανεισαγωγή για επιπλοκές αντιπηκτικού, bypass θρομβεκτομής ή θρομβόλυσης, μείζονος ακρωτηριασμού ή graft patency σε 1 έτος ανάμεσα στους ασθενείς που έλαβαν VKAs μετεγχειρητικά και στους ασθενείς που έλαβαν DOACs μετεγχειρητικά. Σε μια πολυμεταβλητή λογιστική παλινδρόμηση, οι ασθενείς που έλαβαν DOACs ή καθόλου αντιπηκτικό ήταν λιγότερο πιθανό να απαιτήσουν μετάγγιση εντός 30 ημερών σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν VKAs. Μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργική παράκαμψη κάτω άκρου, εκείνοι που έλαβαν DOAC μετεγχειρητικά είχαν μικρότερη διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο και ήταν λιγότερο πιθανό να λάβουν μετάγγιση εντός 30 ημερών χωρίς να διακυβεύεται η βατότητα του μοσχεύματος και η επανεισαγωγή για επιπλοκές αντιπηκτικών, θρομβεκτομή ή θρομβόλυση και χωρίς να επηρεάζεται το ποσοστό ακρωτηριασμού, σε σύγκριση με όσους  έλαβαν VKA. Η πλειονότητα των χειρουργών έχουν υιοθετήσει τη χρήση των DOACs μετά από περιφερική παράκαμψη, υποδηλώνοντας την ανάγκη για μια μελλοντική μελέτη αξιολόγησης της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας των DOACs σε ασθενείς που χρειάζονται αντιπηκτική αγωγή για μοσχεύματα παράκαμψης υψηλού κινδύνου.

Διαβάστε περισσότερα


Συνδυασμός τικαγρελόρης- ασπιρίνης σε οξύ ελαφρύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο: Μελέτη THALES  (Ticagrelor Added to Aspirin in Acute Non severe Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack of Atherosclerotic Origin https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.120.032239 )

Στη διπλή-τυφλή μελέτη THALES, ασθενείς με μη καρδιοεμβολικό, ελαφρύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (transient ischemic attack-TIA) υψηλού κινδύνου τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν τικαγρελόρη (180 mg δόση φόρτισης την 1η ημέρα, ακολουθούμενη από 90 mg δύο φορές την ημέρα για τις ημέρες 2-30) ή εικονικό φάρμακο που προστέθηκε στην ασπιρίνη (300–325 mg την  1η ημέρα, ακολουθούμενη από 75–100 mg ημερησίως για τις ημέρες 2–30) εντός 24 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων. Από 11.016 τυχαιοποιημένους ασθενείς, οι 2351 ασθενείς είχαν αμφοτερόπλευρη αθηροσκληρωτική στένωση αγγείων του τραχήλου. Μετά από 30 ημέρες, το πρωταρχικό τελικό σημείο (δηλαδή ο χρόνος για την εμφάνιση ΑΕΕ ή θανάτου εντός 30 ημερών) εμφανίστηκε σε 92/1136 ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση που τυχαιοποιήθηκαν σε τικαγρελόρη και σε 132/1215 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, με αποτέλεσμα ένα number needed to treat της τάξεως του 34. Σε ασθενείς χωρίς αμφοτερόπλευρη στένωση, το αντίστοιχο ποσοστό συμβάντων ήταν 211/4387 και 230/4278 αντίστοιχα. Στους ασθενείς με αμφοτερόπλευρη αθηροσκληρωτική στένωση, μείζονα αιμορραγία εμφανίστηκε σε 4 και 3 ασθενείς στη ομάδα της τικαγρελόρης και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, ενώ σε  ασθενείς χωρίς αμφοτερόπλευρη στένωση μείζονα αιμορραγία παρατηρήθηκε σε 24 και 4 ασθενείς, αντίστοιχα. Σε αυτήν την διερευνητική ανάλυση που συγκρίνει το συνδυασμό τικαγρελόρης- ασπιρίνης με την μονοθεραπεία με ασπιρίνη, εντοπίστηκε υψηλότερος απόλυτος κίνδυνος και μεγαλύτερη απόλυτη μείωση του κινδύνου ΑΕΕ ή θανάτου εντός 30 ημερών σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη αθηροσκληρωτική στένωση σε σχέση με αυτούς χωρίς τη στένωση αυτή. Σε αυτόν τον εύκολα αναγνωρισμένο πληθυσμό, η τικαγρελόρη που προστέθηκε στην ασπιρίνη παρείχε ένα κλινικά σημαντικό όφελος με number needed to treat της τάξεως της 34.

Διαβάστε περισσότερα


Αποτελέσματα και στρατηγική εξατομικευμένης αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας με τικαγρελόρη σε ασθενείς που υποβλήθησαν σε transcarotid artery revascularization (TCAR)   (Outcomes and strategy of tailored antiplatelet therapy with ticagrelor in patients undergoing transcarotid artery revascularization DOI:https://doi.org/10.1016/j.jvs.2020.04.518 https://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(20)31251-9/fulltext)

Έγινε αναδρομική συλλογή δεδομένων ασθενών που υποβλήθησαν σε TCAR με χορήγηση συνδυασμού ασπιρίνης και τικαγρελόρης για συμπτωματική στένωση (≥50%) ή ασυμπτωματική (≥80%) στένωση καρωτίδων. Η προεγχειρητική δραστικότητα των αιμοπεταλίων προσδιορίστηκε με τη χρήση θρομβοελαστογραφίας με Platelet Mapping (Haemonetics Corporation, Braintree, Mass), όπου επαρκή δραστικότητα αιμοπεταλίων ορίσθηκε ως το μέγιστο amplitude που παράγεται από διφωσφονική αδενοσίνη <50 mm. 67 διαδικασίες TCAR με ασθενείς που έλαβαν περιεγχειρητικό συνδυασμό τικαγρελόρης και ασπιρίνης πραγματοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 79 ετών και 28 ήταν συμπτωματικοί. Ο μέσος χρόνος διαδικασίας ήταν 45,8 ± 9,2 λεπτά, με clamp/flow reversal χρόνο 4,8 ± 1,5 λεπτά και μέση μετεγχειρητική διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο 3,1 ± 2,2 ημέρες για εσωτερικούς ασθενείς και 1,3 ± 0,8 ημέρες για εξωτερικούς ασθενείς. Τεχνική επιτυχία επιτεύχθηκε σε όλες τις περιπτώσεις, χωρίς μείζονα αιμορραγικά περιστατικά εντός 30 ημερών και χωρίς εμφάνιση ipsilateral ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή θανάτου. Η αρχική εμπειρία με την τικαγρελόρη  ως μέρος της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε TCAR έδειξε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά του τόσο σε συμπτωματική, όσο και σε ασυμπτωματική νόσο. Δεν εμφανίστηκαν αιμορραγικά συμβάντα ή θρομβοεμβολικές επιπλοκές. Η τικαγρελόρη μπορεί να αποτελέσει μια ασφαλή και αποτελεσματική εναλλακτική λύση, ώστε να ξεπεραστεί η μη ανταπόκριση της κλοπιδογρέλης στα σχήματα διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής DAPT για την επαγγείωση TCAR.

Διαβάστε περισσότερα


Η αντίσταση στην κλοπιδογρέλη είναι συχνή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αγγειακές και στεφανιαίες παρεμβάσεις (Clopidogrel Resistance Is Common in Patients Undergoing Vascular and Coronary Interventions DOI:https://doi.org/10.1016/j.jvs.2020.10.049 https://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(20)32310-7/fulltext )

Σε αυτήν την αναδρομική μελέτη κοόρτης, προσδιορίσθηκαν όλοι οι ασθενείς με μετρημένες μονάδες αντιδραστικότητας στον υποδοχέα των αιμοπεταλίων P2Y12 (P2Y12 reaction units- PRU) (με τη διαγνωστική δοκιμασία VerifyNow P2Y12) από τις 30 Οκτωβρίου 2014 έως τις 31 Δεκεμβρίου 2019. Προσδιορίσθηκαν ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ενδοαγγειακή παρέμβαση ή διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου και εν συνέχεια τοποθετήθηκαν σε ομάδες (περιφερειακή αγγειακή και/ή στεφανιαία παρέμβαση) με βάση την Current Procedural Terminology (CPT) και την τιμή PRU. Συλλέχθησαν τα δημογραφικά δεδομένα και τα δεδομένα συννοσηρότητας και υπολογίστηκε ο επιπολασμός της υψηλής αντιδραστικότητας στων αιμοπεταλίων (heightened platelet reactivity-HPR) σε καθεμία από αυτές τις ομάδες. Από μια αρχική ομάδα 2.405.957 ασθενών για περίοδο 6 ετών, εντοπίστηκαν 12.521 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ενδοαγγειακές ή διαδερμικές στεφανιαίες παρεμβάσεις. Από αυτούς, 2247 ασθενείς είχαν μέτρηση PRU κατά την περίοδο της μελέτης. Υπήρχαν 1195 ασθενείς που είχαν τόσο ενδοαγγειακή διαδικασία όσο και μέτρηση PRU. Από αυτούς, 935 ασθενείς είχαν στεφανιαίες παρεμβάσεις και 260 είχαν περιφερικές αγγειακές παρεμβάσεις. Στην ομάδα στεφανιαίων παρεμβάσεων, 503 από τους 935 ασθενείς είχαν μετρημένη PRU> 200, δίνοντας επιπολασμό HPR 54%. Στην ομάδα περιφερικών αγγειακών παρεμβάσεων, 137 από τους 260 είχαν PRU> 200, δίνοντας επιπολασμό HPR 53%. Δεν υπήρχε στατιστικώς σημαντική διαφορά στον επιπολασμό του HPR μεταξύ των δύο υποομάδων. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε στεφανιαία παρέμβαση ήταν μεγαλύτεροι από εκείνους που υποβλήθηκαν σε αγγειακή παρέμβαση (70,5 χρόνια έναντι 63,9 ετών). Η αξιολόγηση των ασθενών για HPR ήταν φθηνή (κόστος 25 δολάρια) και γρήγορη (λιγότερο από 2 ώρες). Τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι ο επιπολασμός της αντίστασης στην κλοπιδογρέλη ή του HPR βρίσκεται στο υψηλότερο σημείο των προηγουμένως δημοσιευμένων ποσοστών από 53% έως 54%. Επιπροσθέτως, αυτός ο υψηλός επιπολασμός παρατηρείται σε παρόμοιες αναλογίες σε ασθενείς που υποβάλλονται σε στεφανιαίες και σε ενδοαγγειακές παρεμβάσεις. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η αντίσταση στην κλοπιδογρέλη, ή HPR, είναι ένα πιο κοινό πρόβλημα στον πληθυσμό των αγγειακών ασθενών από ό, τι είχε εκτιμηθεί προηγουμένως και επομένως μια point-of-care δοκιμασία κλοπιδογρέλης πριν από την παρέμβαση μπορεί να είναι χρήσιμη στην εξατομίκευση της αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας για την επίτευξη των μέγιστων κλινικών αποτελεσμάτων. Η μεταβλητότητα της απόκρισης μεταξύ των ατόμων αποτελεί ένα γνωστό φαινόμενο στη θεραπεία με κλοπιδογρέλη και αποδίδεται σε πολλές αιτίες, με ορισμένες μελέτες να αναφέρουν ότι πάνω από 70% της μεταβλητότητας πρέπει να είναι κληρονομική. Έχει εκτιμηθεί ότι μεμονωμένοι γονότυποι (η μετάλλαξη απώλειας λειτουργίας CYP2C19*2) μπορεί να αντιπροσωπεύουν έως και 12% της διακύμανσης στην απόκριση στην κλοπιδογρέλη, ενώ πιθανώς συμβάλλουν οι δημογραφικοί και οι κλινικοί παράγοντες. Επιπλέον, η μειωμένη εντερική απορρόφηση, οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις και οι περιβαλλοντικές επιδράσεις μπορεί να διαδραματίσουν ρόλο στη μειωμένη αντίσταση. Αν και πιο ακριβά φάρμακα από την κλοπιδογρέλη, η πρασουγρέλη και η τικαγρελόρη προσφέρουν εναλλακτική διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία για ασθενείς με HPR που χρειάζονται αποτελεσματική αντιαιμοπεταλιακή αγωγή. Η παρούσα μελέτη περιορίζεται από την αναδρομική της φύση και την έλλειψη τυχαιοποίησης των ασθενών. Παρά τους περιορισμούς, τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η αντοχή στην κλοπιδογρέλη ή η HPR είναι ένα υποτιμημένο πρόβλημα για τους ασθενείς με αγγειακή χειρουργική επέμβαση και απαιτείται τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη προκειμένου να προσδιορισθεί η επίδρασης αυτής στα αποτελέσματα των ασθενών.

Διαβάστε περισσότερα


Οξεία ισχαιμία άκρων σε ασθενείς με πνευμονία COVID-19 

(Acute limb ischemia in patients with COVID-19 pneumonia DOI:https://doi.org/10.1016/j.jvs.2020.04.483 https://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(20)31080-6/fulltext)

Σε αυτήν τη μελέτη κοόρτης, συλλέχθησαν τα δεδομένα 20 ασθενών που ευρέθησαν θετικοί για τη νόσο COVID-19 και είχαν εικόνα οξείας ισχαιμίας άκρων (acute limb ischemia- ALI) που απαιτούσε επείγουσα χειρουργική αντιμετώπιση. Η επιτυχής επαναγγείωση του θεραπευόμενου αρτηριακού τμήματος ορίστηκε ως η απουσία πρώιμης επαναπόφραξης (<30 ημερών) ή μείζονος ακρωτηριασμού ή θανάτου εντός 24 ωρών. Τα κύρια αποτελέσματα ήταν η επιτυχής επαναγγείωση, η πρώιμη (≤30 ημέρες) και όψιμη επιβίωση (≥30 ημέρες), μετεγχειρητικές επιπλοκές (≤30 ημέρες) και διάσωση των άκρων. Για την περίοδο από τον Ιανουάριο έως τον Μάρτιο, το ποσοστό συχνότητας εμφάνισης ασθενών με ALI το 2020 ήταν σημαντικά μεγαλύτερο από αυτό του 2019 για τους ίδιους μήνες. Από τους 20 ασθενείς, οι 18 ήταν άνδρες, δύο ήταν γυναίκες και η μέση ηλικία ήταν 75 ± 9 έτη. Και οι 20 ασθενείς είχαν ήδη διαγνωσθεί με πνευμονία COVID-19. Χειρουργική θεραπεία πραγματοποιήθηκε σε 17 ασθενείς και ήταν επιτυχής σε 12 από αυτούς. Παρόλο που η επιτυχής επαναγγείωση δε συσχετίστηκε στατιστικώς σημαντικά με τη μετεγχειρητική χρήση της ενδοφλέβιας ηπαρίνης, κανένας ασθενής που έλαβε ενδοφλέβια ηπαρίνη δε χρειάσθηκε νέα παρέμβαση. Από τους 20 ασθενείς, οκτώ απεβίωσαν εντός νοσοκομείου (ήταν σημαντικά μεγαλύτεροι ηλικιακά: 81 ± 10 ετών έναντι 71 ± 5 ετών). Η χρήση συνεχούς μετεγχειρητικής συστηματικής έγχυσης ηπαρίνης συσχετίστηκε στατιστικώς σημαντικά με την επιβίωση. Το ποσοστό επιτυχούς επαναγγείωσης ήταν χαμηλότερο από το αναμενόμενο και πιστεύεται ότι αυτό οφείλεται σε σχετιζόμενη με τον ιό υπερπηκτική κατάσταση. Η χρήση παρατεταμένης συστηματικής ηπαρίνης μπορεί να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα της χειρουργικής θεραπείας, τη διάσωση των άκρων και τη συνολική επιβίωση.

Διαβάστε περισσότερα

 

Κοινοποιήστε το...

Shares
Top
This site is registered on wpml.org as a development site. Switch to a production site key to remove this banner.